Το 1912, μετά την απελευθέρωση της Θεσσαλονίκης, στο κτίριο εγκαταστάθηκε ο πρίγκιπας Νικόλαος, ο πρώτος στρατιωτικός διοικητής της πόλης. Το 1917, η Βίλα Καπαντζή γνώρισε την πιο δοξασμένη της περίοδο, αφού εγκαταστάθηκε σ' αυτήν ο πρωθυπουργός Ελευθέριος Βενιζέλος, επικεφαλής Προσωρινής (επαναστατικής) Κυβέρνησης με έδρα τη Θεσσαλονίκη, σε μια περίοδο κρίσιμη για την Ελλάδα. Στο διάστημα 1918-1922 το κτίριο χρησιμοποιήθηκε ως κατοικία των οικογενειών Καπαντζή και Κοέν. Μετά τη Μικρασιατική Καταστροφή και μέχρι το 1928, στα δωμάτια του κτιρίου στεγάστηκαν προσφυγικές οικογένειες, ενώ το 1928 το κτίριο περιήλθε στην ιδιοκτησία της Εθνικής Τράπεζας, ως ανταλλάξιμη περιουσία. Τον ίδιο καιρό εγκαταστάθηκε στους χώρους του η αμερικανική εταιρεία Foundation, που πραγματοποίησε σημαντικά εγγειοβελτιωτικά έργα στην κεντρική Μακεδονία.
Το 1938 στο κτίριο στεγάστηκε το Ε΄ Γυμνάσιο Αρρένων, το οποίο παρέμεινε έως το 1972, με εξαίρεση την περίοδο του δευτέρου παγκοσμίου πολέμου. Έτσι, χιλιάδες κάτοικοι της Θεσσαλονίκης έχουν ζήσει στη Βίλα Καπαντζή ως μαθητές ενός από τα σημαντικότερα Γυμνάσια της πόλης. Το 1940 επιτάχθηκε από τον στρατό και λειτούργησε ως στρατιωτικό αρτοποιείο. Κατά τη διάρκεια της Κατοχής επιτάχθηκε από τις γερμανικές αρχές, ενώ μετά την απελευθέρωση έως το καλοκαίρι του 1945 εγκαταστάθηκαν στο κτίριο βρετανικές στρατιωτικές αρχές. Έκτοτε και μέχρι το 1972 στέγασε και πάλι το Ε' Γυμνάσιο.
Το 1972 το κτίριο εγκαταλείφθηκε, αφού είχε ανάγκη μεγάλων επισκευών μετά τη μακρόχρονη χρήση του και τις αλλαγές λειτουργιών που γνώρισε. Ανταποκρινόμενη σε αίτημα της κοινωνίας της Θεσσαλονίκης, η Εθνική Τράπεζα αποφάσισε να το αποκαταστήσει και να το χρησιμοποιήσει για πολιτιστικούς σκοπούς. Η αποκατάσταση του κτιρίου ήταν επίπονη και διήρκεσε από το 1982 έως το 1989. Η μελέτη αποκατάστασης απέβλεπε στο να περιοριστούν στο ελάχιστο οι επεμβάσεις που θα αλλοίωναν την αρχική μορφή του οικοδομήματος και ταυτόχρονα στο να διασωθούν τα αυθεντικά στοιχεία του κτιρίου.
Το κτίριο του Πολιτιστικού Κέντρου Θεσσαλονίκης του ΜΙΕΤ, από τα ελάχιστα σωζόμενα λαμπρά οικοδομήματα του τέλους του 19ου αιώνα στη πόλη, με την πλούσια ιστορία του αποτελεί ένα από τα πιο σημαντικά νεότερα μνημεία της Θεσσαλονίκης. Διασώζει όχι μόνο μια ζωντανή εικόνα της άλλοτε Συνοικίας των Εξοχών αλλά και ένα κομμάτι της νεότερης ιστορίας της πόλης.